安徽大学宣俊课题组:一价银和碱促进的甲亚胺叶立德与氮氧杂烯丙基阳离子的[3+3]环加成反应



宣俊教授简介


宣俊,洪堡学者,安徽大学化学化工学院特聘教授。2015年6月于华中师范大学取得博士学位,随后获德国洪堡基金会资助,于德国明斯特大学有机化学研究所从事博士后研究。2017年7月起就职于安徽大学。宣俊教授课题组的研究兴趣主要集中在杂环合成化学,自由基化学以及不对称催化。相关研究工作以第一作者或通讯作者发表在Chem. Soc. Rev.; Angew. Chem. Int. Ed.; Org. Lett.; Chem. Commun.; Chem. Eur. J.; Adv. Synth. Catal.等知名化学学术期刊上,论文被累积引用1400余次,其中单篇最高引用750余次。部分工作被Synfacts, Organic Chemistry Highlights等评述性期刊或学术网站进行亮点介绍。


安徽大学宣俊课题组:一价银和碱促进的甲亚胺叶立德与氮氧杂烯丙基阳离子的[3+3]环加成反应
宣俊教授
(来源:安徽大学化学化工学院

一价银和碱促进的甲亚胺叶立德与氮氧杂烯丙基阳离子的[3+3]环加成反应


含氮杂环化合物广泛存在于多种天然产物、活性药物分子以及众多精细化学品之中。在这些杂环化合物里,1,2,4-三嗪和异喹啉化合物因其本身丰富的生理药理活性而显得尤为重要。如图一所示,LamictalAzaribine是常用的抗惊厥药物和抗病毒药物,而BMS 690514则是酪氨酸激酶抑制剂。对于含异喹啉骨架的分子来说,PD 102807是一种高效的选择性M4毒蕈碱受体拮抗剂,天然生物碱Lamellarin I则展示出了潜在的抗肿瘤活性。因此,发展这两种杂环骨架的高效合成方法一直备受合成工作者的关注。尽管关于1,2,4-三嗪和异喹啉的单独合成已有许多的研究,但对于异喹啉并三嗪骨架的高效构建方法却鲜有报道。


安徽大学宣俊课题组:一价银和碱促进的甲亚胺叶立德与氮氧杂烯丙基阳离子的[3+3]环加成反应

图一、含1,2,4-三嗪和异喹啉骨架的活性生物分子

(来源:Organic Letters


近日,安徽大学宣俊教授课题组从简单易得的原料出发,通过原位产生的两种活性中间体的[3+3]环加成反应,成功实现了异喹啉并三嗪骨架的高效构建(图二)。具体而言,作者利用一价银作催化剂,将底物1转化为甲亚胺叶立德中间体;同时,在碱的存在条件下,底物2原位脱去一分子卤化氢产生氮氧杂烯丙基阳离子中间体。两种原位生成的活性中间体,通过选择性的[3+3]环加成反应得到最终的异喹啉并三嗪杂环化合物。该策略不仅可以为一系列异喹啉并三嗪化合物的合成提供新思路,而且首次实现了原位产生的氮氧杂烯丙基阳离子中间体与另一组分原位产生的活性物种间的环加成反应。


安徽大学宣俊课题组:一价银和碱促进的甲亚胺叶立德与氮氧杂烯丙基阳离子的[3+3]环加成反应

图二、甲亚胺叶立德与氮氧杂烯丙基阳离子的[3+3]环加成反应
(来源:Organic Letters


研究发现,在10 mol %的AgOTf作催化剂、碳酸钾作碱、乙腈作溶剂时,该[3+3]环加成反应可以顺利高效进行。如图三所示,对于底物1而言,无论保护基的芳环上引入给电子的甲基或者吸电子的氟、氯、氰基和硝基时,反应都能够顺利进行。另外,将甲基引入芳环的邻位时,反应也能给出96%的分离产率。但是继续增加位阻,使用2,4,6-三甲基取代的底物时1h时,反应并不能发生。值得一提的是,2-萘磺酰基保护的底物1i、噻吩磺酰基保护的底物1j,甲磺酰基保护的底物1k,苯甲酰基保护的底物1l以及叔丁氧羰基保护的底物1m均能兼容于该反应,以中等到优秀得产率得到对应的杂环化合物。底物1中的炔基片段除了芳基取代以外,各种烷基取代的底物乃至端基炔烃底物都可以很好在体系中兼容。对于氮氧杂烯丙基阳离子前体2而言,苄氧基片段可以顺利被甲氧基,乙氧基和叔丁氧基取代。但是,当将烷氧基片段换为苄基时,反应不能得到预期产物。可能的原因是,苄基不能稳定原位产生的氮氧杂烯丙基阳离子中间体。而且需要指出的是,单甲基取代的底物也不能兼容于该反应,反应体系中并没有检测到产物3v的生成。


安徽大学宣俊课题组:一价银和碱促进的甲亚胺叶立德与氮氧杂烯丙基阳离子的[3+3]环加成反应

图三、反应的底物适用范围
(来源:Organic Letters


这一成果发表在Organic Letters上,文章的第一作者是安徽大学化学化工学院硕士研究生程孝。该研究得到了国家自然科学基金(No. 21702001)和安徽大学高层次人才科研启动经费的资助。


原文链接:
http://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.orglett.7b03344
宣俊教授信息:
http://chem.ahu.edu.cn/nshow/?newsid=516