三硫,链接糖肽的新纽带

原创
科技前沿 2018-06-07 12:45 1296人阅读


文章作者:姜雪峰课题组


三硫,并不是一个稀有的结构。在极寒高压的海底,海洋无脊椎海绵动物、被囊动物和苔藓虫类产生的次级代谢物就含有该结构。它们中间有著名的Epidithiodiketopiperazines(ETPs)家族,抗真菌活性的Outovirin C和Ieptosins E,以及抗肿瘤的Varacins A等。


三硫,链接糖肽的新纽带

含有三硫化合物的植物:Rhododendron tomentosum(左)和Allium sativum(右)

(左图来源:J. Nat. Prod.;右图来源:Wikipedia


在生命活动中,三硫化合物作为神经递质H2S的储存分子,可通过调节H2S释放控制生命活动。在食物化学中,葱属植物提取物DAST具有良好的抗菌消炎功效。在材料科学中,三硫具有非常高的理论电容量(849 mA hg-1),可用于锂电池的电极材料,如二甲基三硫化物(DMTS)。有趣的是,多硫化物与金属作用形成金属硫化物之后可防止金属接触时的磨损,因此三硫化合物还是常见的润滑油(齿轮油)添加剂。活性硫越多、硫硫键越容易断裂,其抗磨性越好。


基于三硫化合物广泛的应用价值,三硫结构的构建被赋予了重要意义。然而,构建非对称三硫化物的方法很少。传统的合成方法是从强腐蚀性的SCl2出发,需要通过多步转化才能获得目标产物。因此,开发新型绿色多硫化试剂来构建三硫化物具有十分重要的意义


三硫,链接糖肽的新纽带

Scheme 1. 三硫化合物的重要性

(来源:Nature Communications


华东师范大学姜雪峰课题组一直致力于发展新型硫化试剂,并将其应用于天然产物及药物的后期硫化修饰以助力新药发现进程。最近,该小组根据其课题组提出的面具效应策略(Scheme 2a),发展了一类新型亲电过硫化试剂(RSSOMe,Scheme 2b),实现了三硫化合物的构建,该工作最近发表在《自然-通讯》上(DOI: 10.1038/s41467-018-04306-5)。新型试剂以甲氧基作为面具,使与氧相连的硫原子发生极性反转(RSS+);此外,受该面具电子效应的影响,通常不太稳定的硫硫键可以稳定存在。与此同时,作者以软硬酸碱理论为依据,通过硬酸选择性活化硬碱(氧原子),从而实现了S-O键的选择性断裂,并保持住了不稳定的硫硫键。


三硫,链接糖肽的新纽带

Scheme 2. 三硫的合成

(来源:Nature Communications


在十分温和的条件下(室温),课题组以廉价金属硫酸铜(0.25 mol%)为催化剂,实现了亲电过硫化试剂的克级规模制备(Scheme 3),为其广泛应用奠定了一定基础。除普通底物外,该方法还可以合成双取代(2n-2o)、糖(2p-2r)和氨基酸(2s-2t)等复杂底物,为天然产物、药物的后期修饰做好了充分准备。


三硫,链接糖肽的新纽带

Scheme 3. 过硫化试剂的合成

(来源:Nature Communications


该亲电过硫化试剂具有非常好的底物普适性(Scheme 4),可在硬酸催化剂B(C6F5)3催化下选择性活化甲氧基。除常见底物外,位阻较大的叔丁基硫醇(3d)、金刚烷硫醇(3l)以及多氟烷基(3i)、硅烷(3j)、羟基(3k)、杂环(3o)取代的硫醇都能兼容该反应。该方法还能用于二取代三硫化物的高效合成(3s-3t)。更有价值的尝试是该试剂对于天然结构(糖、氨基酸、寡肽等)的后期修饰与链接,这些研究结果丰富了三硫化合物库,并为药物发现提供了更多的可能。


三硫,链接糖肽的新纽带

Scheme 4. 三硫化合物库

(来源:Nature Communications


姜雪峰课题组发展的新型绿色过硫化试剂在室温条件下即可大量制备。该试剂可对多种简单底物和天然结构进行过硫化修饰,进而为三硫化合物在医药、材料等领域的应用开辟新道路。

上述工作发表在近期的《自然-通讯》上,第一作者是肖霄。论文详细信息:X. Xiao, J. Xue, X. Jiang, Nature Commun., 20189‚ DOI: 10.1038/s41467-018-04306-5.