苏州大学朱晨教授课题组报道可见光促进的小张力环烷醇的开环官能团化反应



文章作者:朱晨教授课题组


C-C键活化在有机合成化学中一直是一个具有挑战性的问题。在过去的几十年,自由基促进的张力碳环开环反应为选择性断裂C-C键提供了有效策略。最近,自由基参与的环丙醇和环丁醇的开环官能团化已经被大量报道。由于环戊醇、环己醇、环庚醇、十二环醇、十五环醇等环烷醇相较于其它环烷醇环张力更小,碳环更加稳定,开环更具难度和挑战性,因此小张力环烷醇的开环官能团化反应很少有人报道(Scheme 1)。

 

苏州大学朱晨教授课题组报道可见光促进的小张力环烷醇的开环官能团化反应

Scheme 1 不同大小环的应变能

(来源:Chem. Sci.

 

最近,苏州大学朱晨教授课题组发展了一种高效、新颖的可见光促进的溴化反应,环戊醇、环己醇、环庚醇、十二环醇和十五环醇等小张力环烷醇都可以顺利开环生成常规方法难以制备的远端溴代脂肪酮产物的C-Br键能快速构建C-N键、C-I键、C-B键和C-C键,经一、两步反应快速地转化为其他有价值的化合物,为有机合成和医药开发提供有用的中间体。相关研究成果发表在Chem. Sci.DOI: 10.1039/C8SC01763H)。

 

首先,作者以1-苯基环戊醇作为反应底物,NBS作为溴源,PIDA作为氧化剂,加入光催化剂后,在14 W蓝光LED的照射下进行了条件筛选,最终以78%的产率得到了目标产物。

 

随后,作者考察了环烷醇底物的适用性范围Scheme 2。首先被考察的是各种环戊醇的开环溴化反应。通常,缺电子的芳基取代底物在反应中能以较好的产率生成δ-溴代脂肪酮,取代基的位置变化(对位、间位和邻位)不会影响反应进行。由于NBS具有亲电性,电子密度较大的芳基取代底物只能得到微量产物,但是可以通过在芳环上引入额外的吸电子基团调节电性而使反应顺利进行,最终以中等的产率得到目标产物。二级脂肪溴化物也可以通过该方法制备。接下来,作者对环己醇的开环溴化进行了更广泛的研究。除了已经考察的官能团之外,其它基团如氰基和酯基也可以兼容,生成相应的产物。除了芳基取代的环己醇之外,烷基取代的环己醇也可以进行反应生成远端溴代二脂肪酮。当环己醇上具有多个取代基时,反应也可以顺利进行,生成烷基取代的溴代脂肪酮。在光照的条件下,苄位的氢很容易与NBS发生溴代反应。在反应体系中加入4当量NBS,甲苯取代的芳基环己醇会发生三重溴化,以中等产率得到苄基和远端位置同时被溴化的产物。1,4-环己二酮衍生的环己醇底物经开环溴化生成的产物不稳定,会进一步脱溴化氢生成不饱和的1,4-二酮。此外,该反应同样适用于环庚醇、十二环醇和十五环醇的开环溴化反应

 

苏州大学朱晨教授课题组报道可见光促进的小张力环烷醇的开环官能团化反应 

Scheme 2 环烷醇底物拓展

(来源:Chem. Sci.

 

为了体现该反应的实用性,作者将开环溴化产物通过亲核取代或交叉偶联等一步或两步转化得到一系列其他有用的化合物(Scheme 3)。

 

苏州大学朱晨教授课题组报道可见光促进的小张力环烷醇的开环官能团化反应

Scheme 3 开环溴化产物的进一步转化

(来源:Chem. Sci.

 

氟哌啶醇(Haloperidol)是一种广泛用于治疗精神分裂症和图雷特综合征的市售抗精神病药物。在获得一系列远端溴代脂肪酮后,作者以高产率完成了氟哌啶醇类似物的制备,目前正在对其生物活性进行测试(Scheme 4)。

 

苏州大学朱晨教授课题组报道可见光促进的小张力环烷醇的开环官能团化反应

Scheme 4 氟哌啶醇类似物的制备

(来源:Chem. Sci.

 

除了开环溴化之外,该方法也适用于小张力环烷醇的开环氰基化和炔基化反应。在相似的反应条件下,1-苯基十二环醇可以顺利地转化为远端氰基或炔基取代的脂肪酮,该反应提供了一种快速构建远端C-C键的方法(Scheme 5)。

 

苏州大学朱晨教授课题组报道可见光促进的小张力环烷醇的开环官能团化反应

Scheme 5 小张力环烷醇的环氰基化和炔基化反应

(来源:Chem. Sci.

 

总结:朱晨教授课题组通过可见光催化实现了小张力环烷醇开环溴化反应,环戊醇、环己醇、环庚醇、十二环醇、十五环醇等底物都可以通过该方法顺利开环得到远端溴代脂肪酮。产物的C-Br键可以通过亲核取代或交叉偶联快速转化为一系列其他有价值的化合物。该方法也同样适用于小张力环1-苯基十二环醇的开环氰基化和炔基化反应,为构建远程C-C键提供了一种简单高效的方法。


朱晨教授课题组往期报道回顾:

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