重磅!南科大谭斌课题组Science:不对称磷酸催化的四组分Ugi反应

原创
科技前沿 2018-09-14 10:25 8114人阅读


2018年9月14日,南方科技大学化学系谭斌教授团队在国际顶尖学术期刊Science上以全文的形式在线发表了题为“Asymmetric phosphoric acid-catalyzed four-component Ugi reaction”的论文(DOI: 10.1126/science.aas8707)。这一基础研究的突破,解决了近60年来合成化学家一直挑战的科学难题,即怎样实现Ugi四组分反应立体化学的有效控制,该文通讯作者为南方科技大学化学系谭斌教授和美国加州大学洛杉矶分校Kendall N. Houk教授。


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背景介绍

四组分Ugi反应(Ugi-4CR)通过将羰基化合物、胺、酸和异氰化物进行一锅反应来组装肽样α-酰基氨基酰胺。Ugi-4CR有助于快速获取各种重要生物学分子库,因此其非常适用于多样性导向合成。反应的高步骤经济性和原子效率促使其在杂环骨架、天然产物、大环、聚合物和其他靶分子的合成中得到广泛应用。尽管Ugi反应具有这些实际优点,但长期以来Ugi反应的立体化学控制尚未得到充分解决,并阻碍了手性Ugi产物在探索药物候选物中的应用。


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文章亮点示意图

(来源:Science


基本原理

手性磷酸(CPA)骨架被选为不对称Ugi-4CR的催化剂。与羧酸相比,CPA的酸度有所增加,这加速了对映选择性Ugi反应的动力学,从而超过了背景反应。而且,CPA和羧酸之间的自组装异二聚化产生双重效果:增加催化剂的酸度和羧酸的亲核性。这两个因素都有利于催化对映选择性Ugi-4CR。通过定制具有明确手性口袋的CPA可能导致完全的立体控制。能够抑制Passerini反应和其他副反应的CPA将能快速形成亚胺且优先对羰基进行活化。


结果

作者以1,1'-螺二茚满-7,7'-二醇(SPINOL)衍生的CPA4和CPA6为有机催化剂完成催化不对称Ugi-4CR。该反应表现出广泛的底物相容性和良好至优异的对映选择性(99% ee)。亚胺的活化是通过CPA-羧酸异二聚体的双功能活化模式实现的,这经过了实验和密度泛函理论(DFT)计算的佐证。通过计算得到的催化Ugi反应的自由能曲线给出了三种CPA组合的键过渡态,这突出了CPA的双功能性质。在有利的对映选择性过渡态中,芳基纳入到由催化剂两个取代基形成的口袋中,揭示了非共价相互作用在控制该反应立体选择性中的重要性


结论

作者利用这种操作简单、对映选择性的多组分Ugi-4CR反应,由四种非手性结构单元制备了多达86种通过常规方法难以获得的对映体富集的α-酰基氨基酰胺,反应具有优异的产率和对映选择性。DFT计算给出了详细的催化机制,特别是关于活化模式和过渡态。酰胺键是肽及蛋白质的基本组成单元,作者预见这种不对称四组分Ugi策略在合成手性肽和天然产物中将具有广泛应用。作者还预计这项工作将促进不对称多组分化学的进一步发展。


图文快递

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谭斌教授简介

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谭斌,南方科技大学化学系教授,化学系副主任,博士生导师,国家“千人计划”青年专家。2012年中组部第四批“青年千人计划”入选者,2013年深圳市海外高层次人才“孔雀计划”入选人员。科研方向为轴手性化学、核心骨架导向的不对称催化等领域。加入南科大五年多以来,在轴手性化学等领域取得了多项有特色的原创性研究成果。以通讯作者发表30多篇高水平期刊论文,其中影响因子大于10的论文20篇,包括1篇Science,1篇Nat. Chem.,4篇J. Am. Chem. Soc.,8篇Angew. Chem. Int. Ed.,3篇Nat. Commun.,1篇Acc. Chem. Res.。这些独立发表的论文他引1100余次,其中单篇最高他引370次。论文多次被SynfactsChemistryViewsOrganic Chemistry Portal 和《有机化学》等作为亮点评述和重点介绍。