上海交通大学张万斌教授课题组:手性芳基α-甘氨酸酯及其衍生物的高效不对称氢化合成

原创
人物与科研 2019-12-21 08:30 788人阅读


导语

手性α-甘氨酸酯及其衍生物广泛应用于手性药物、生物分子和非蛋白氨基酸等活性分子的合成中(图1)。因此如何高效地合成光学纯α-甘氨酸酯及其衍生物受到化学家的广泛关注。自上世纪八十年代以来,已有多种方法来合成此类化合物。近三十年来,催化不对称合成方法获得了很大的进展,例如不对称Strecker反应、不对称胺化和不对称Friedel-Crafts反应等,特别是不对称还原是一种更直接高效的方法,发展最为迅速,其包括氢转移、硅烷化、非对映选择性L-selectride还原、手性底物控制的非对映选择性氢化以及不对称氢化。其中,作为最清洁、最原子经济性和最易工业化的过渡金属催化的不对称氢化方法,是最令人关注的制备手性α-甘氨酸酯及其衍生物的方法。

 

仅有的几例不对称氢化报道,存在诸如反应效率低、试剂昂贵和环境友好性差等问题,因此尚无法满足工业化生产的要求。最近上海交通大学张万斌教授课题组开发了低毒的醋酸钯高效催化的不对称氢化α-芳基亚胺酯反应Org. Lett. 2019, 21, 9060)。


上海交通大学张万斌教授课题组:手性芳基α-甘氨酸酯及其衍生物的高效不对称氢化合成

1. 含有手性α-甘氨酸酯及其衍生物骨架的一些活性分子

来源:Org. Lett.

 

张万斌教授课题组简介


张万斌教授课题组主要关注新型手性配体的设计合成及应用,新有机催化剂的开发及高效催化反应的探索。与此同时,课题组还与工业界紧密合作,致力于在手性药物手性香料及其中间体的不对称催化合成以及产业化应用研究


前沿科研成果:手性芳基α-甘氨酸酯及其衍生物的高效不对称氢化合成


由于含有手性α-甘氨酸酯及其衍生物的分子具有特殊的生物活性以及简单、广泛的衍生性,有机化学家一直对这类化合物的合成有着浓厚的兴趣。然而文献中报道的构建此类分子结构的方法效率不高。张万斌教授课题组在不对称催化氢化领域的一系列全新工作(Chem. Rev. 2016, 116, 14769; Chin. J. Chem. 2018, 36, 443; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58,15767; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 11505; Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 7329; Nature Commun. 2018, 9, 5000; Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 8444; Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 2260; Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 1901; Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 11632; Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 2203的基础上,利用低毒的醋酸钯作为催化剂,高效地合成了该重要手性化合物。研究人员在筛选了一系列的双膦配体和钯盐之后,发现当使用富电子烷基膦配体(R,R)-QuinoxP*与醋酸钯络合作为手性催化剂时,在1 bar氢气压力和室温的温和反应条件下,产物可以取得很好的收率(99%)和优秀的对映性选择性(97% ee)。

 

选择不同的酯基及亚胺保护基,都取得很好的收率(图 2)。酯基上保护基基本不影响产物的对映选择性(92-94% ee),亚胺上保护基有较小的影响(73-94% ee)。

 

上海交通大学张万斌教授课题组:手性芳基α-甘氨酸酯及其衍生物的高效不对称氢化合成

2. 保护基选择

来源:Org. Lett.

 

该方法使用的底物简单易得、底物适用性广泛、催化效率良好、大大提高了手性α-甘氨酸化合物的合成效率(图3)。间、对位α-芳基亚胺酯底物都能获得优秀的对映选择性(2m-v, aa-ah, 83-97% ee)。邻位位阻有不利影响,当减少亚胺和酯基保护基的位阻,也可以获得较好的对映选择性(2w-z, 88% ee)。烷基底物催化效果不佳。酰胺底物获得中等到较好的对映选择性。


上海交通大学张万斌教授课题组:手性芳基α-甘氨酸酯及其衍生物的高效不对称氢化合成

3. 底物拓展

来源:Org. Lett.

 

接着,该课题组对反应的S/C和产物的衍生性进行了研究。在低催化剂的用量(S/C = 2000),60 oC和60 atm的氢气压力下,底物1a能够实现完全转化。产物(S)-2a通过简单水解,即可得到醛糖还原酶抑制剂(S)-3a。继续转化(S)-3a可以得到ee值保持的手性酰胺(S)-2ak如果直接氢化1ak只能得到54%对映选择性。同样,还可以通过(S)-2g水解和酰化得到组蛋白去乙酰酶抑制剂前体(S)-4(图4)


上海交通大学张万斌教授课题组:手性芳基α-甘氨酸酯及其衍生物的高效不对称氢化合成

4. 手性α-甘氨酸酯的衍生

来源:Org. Lett.

 

总之,上海交通大学张万斌课题组在非常温和的条件下(1 bar氢气压力下和室温),使用Pd(OAc)2-(R,R)-QuinoxP*的催化体系实现了α-芳基亚胺酯的高催化活性和高对映选择性氢化。催化剂用量低至1/2000,且产物可方便地转化为活性分子。

 

这一成果最近发表在Org. Lett.Org. Lett. 2019, 21, 9060上。该论文的作者是Jianzhong Chen, Feilong Li, Fang Wang, Yawen Hu, Zhenfeng Zhang, Min Zhao,* and Wanbin Zhang*。上述研究工作得到了国家自然科学基金委和上海市科学技术委员会的资助。


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