陕西师范大学王超课题组:不对称Guerbet反应合成手性醇



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导语

著名的Guerbet反应是由Marcel Guerbet发现于100多年前,最初是由两个一级醇偶联合成新醇的反应(图1a)。此反应也可以拓展到其他类型醇之间的偶联,比如外消旋的二级醇与一级醇之间的偶联(图1b)。虽然此类反应中一般有新的手性中心生成,但Guerbet反应发现至今仍未有能控制其立体选择性的例子报道。目前,合成手性醇的常用方法是酮的不对称氢化或转移氢化,如能实现不对称Guerbet反应,将会为手性醇的合成提供一条绿色经济的合成路径。该反应不需加入额外的还原剂,且水是唯一的副产物。光学活性的手性醇是很多药物、农药以及精细化工中重要的合成子,在有机合成化学中也有广泛的应用。因此,实现不对称的Guerbet反应,并通过此反应来合成手性醇具有重要的意义。近日,陕西师范大学王超教授课题组在此领域取得了新进展,相关成果发表于Angew. Chem. Int. Ed. DOI:  10.1002/anie.202003104)。


陕西师范大学王超课题组:不对称Guerbet反应合成手性醇

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来源:Angew. Chem. Int. Ed.

 

王超教授课题组简介


课题组的研究研究兴趣主要集中在金属催化的脱氢及借氢反应,不对称催化,生物质平台分子的选择性转化及绿色化学。课题组目前教授1名,博士生4名,硕士生6名。

 

王超教授简介


王超,陕西师范大学化学化工学院教授,博士生导师,课题组负责人。2004年于湖南师范大学获学士学位;2007年于中国科学院成都有机化学研究所获硕士学位,导师蒋毅研究员;2011 年于英国利物浦大获博士学位,导师肖建良教授。2011年至今就职于陕西师范大学。 曾获Pfizer R&D Scholarship,2010年度国家优秀自费留学生奖学金,2016年陕西省青年科技新星称号。主持和完成国家自然科学基金等项目多项。在国内外重要影响力期刊上发表论文60多篇,获授权专利多项。教授有机化学、有机化学实验等课程。

 

陕西师范大学王超课题组:不对称Guerbet反应合成手性醇


前研科研成果:不对称Guerbet反应合成手性醇

 

一般来讲,外消旋的二级醇与一级醇的偶联和典型的Guerbet反应的反应机理是相同的,都是通过借氢过程进行。到目前为止,已经有大量能实现此反应合成外消旋醇的催化体系报道。在此反应中有新的手性中心生成,但其不对称版本至今仍未实现。本文以简便易得的二级醇和一级醇为原料,使用商业可得的手性Noyori二价钌催化剂,在碱存在的条件下合成了一系列手性醇,其对映异构体比率可高达99:1,实现了第一例不对称Guerbet反应。

 

作者首先以1-苯基乙醇1a和苄醇2a作为原料对反应条件进行优化,发现双磷双氮的二价钌催化剂3a在叔丁醇钾存在下可促进此反应取得较好的收率和高的立体选择性(64% 分离收率和93:7的对映异构体比率)。此外,作者通过单晶x射线衍射确定了4a主要对映体的构型为S。


陕西师范大学王超课题组:不对称Guerbet反应合成手性醇

陕西师范大学王超课题组:不对称Guerbet反应合成手性醇

2 底物扩展

来源:Angew. Chem. Int. Ed.

 

作者在条件筛选过程中发现3c的催化活性和立体选择性与3a相似,因此在确定好最优条件后,作者以3a3c作为催化剂对反应的底物适用性进行了研究(图2)。首先对外消旋二级醇的适用范围进行考察(图2, 4a-4u),实验结果表明:芳环邻、对、间具有不同电子性能取代基的二级醇都能够反应,所得产物醇具有良好的对映体选择性,即使这在一定程度上是以牺牲产率为代价实现的。尤其是在芳环的对位和间位有取代基的二级醇(4b-4j),为了获得可接受的对映体选择性,产物的产率需要控制在中等水平。有一个有趣的发现是:当1-苯基乙醇在邻位有甲基取代基时(4k-4o),产物的产率和对映体选择性都有更好的结果。值得一提的是产物4l获得了高达75%的核磁收率和99:1的er值。作者推测这种邻甲基效应可能源于产物空间位阻的增加,从而减缓了产物由脱氢引发的外消旋化。此外,脂肪族的二级醇(4p)也是可以反应的,即使产物的立体选择性较低,但其立体选择性可以通过重结晶来提高。意识到邻甲基效应的影响后,作者以2,4-二甲基苯乙醇 (1m)为二级醇对各种一级醇的适用性进行了下一步的研究(图2, 5a-5ad)。实验结果表明:芳环上不同取代基的一级醇有普遍较好的收率和高的立体选择性(> 90:10 er)。值得注意的是,当对含有N、O和S的杂环底物进行研究时,发现反应同样具有较好的适用性(5f, 5ab-5ad)。


陕西师范大学王超课题组:不对称Guerbet反应合成手性醇

3 克级反应及手性色满的合成

来源:Angew. Chem. Int. Ed.

 

随后,为了证明反应的实用性,作者进行了克级规模的实验,能够以良好的产率和高的对映选择性得到目标产物(3a)。此外,将手性产物醇5sPd催化的分子内C-O键环化成功地合成了手性色满化合物 6 3b)。手性色满化合物是许多具有生物活性的天然产物的核心骨架,此反应为手性色满化合物的合成提供了方便的途径。


陕西师范大学王超课题组:不对称Guerbet反应合成手性醇

4 反应机理

来源:Angew. Chem. Int. Ed.

 

最后,作者通过一系列的实验,并和北京化工大学的雷鸣教授合作进行了关键步骤碱促进烯醇异构的计算,提出了如下的反应机理:首先是两种起始原料醇先脱氢得到Ru-H中间体和两个羰基化合物,两个羰基化合物在碱存在的条件下缩合得到不饱和酮中间体。然后,Ru-H化合物还原不饱和酮生成烯丙基醇中间体,该中间体经过碱促进的异构化生成饱合酮。最后,Ru-H化合物还原饱和酮,得到手性产物醇(图4),详细的机理描述见文章。由于最后一步生成了手性中心,所以整个反应的对映体选择性应该由手性Ru催化剂来决定,其方式类似于不对称氢化反应。并且作者通过一系列的对照实验证明了二级醇底物和产物醇都会通过MPV过程发生外消旋化,但由于产物醇空间位阻大,其消旋化速率低于原料,因此可以获得较高的立体选择性。

 

综上所述,作者报道了具有百年历史的Guerbet反应的手性版本。该反应体系实现了外消旋的二级醇与一级醇的不对称偶联,而生成新的手性醇。此不对称的Guerbet反应总的来说具有高的对映选择性,并且可以扩大到克级规模,为手性醇的合成提供了一条方便的新途径。同时机理研究表明,该反应是由手性钌和碱协同催化的,手性钌催化了氢转移过程,碱促进了烯丙基醇的异构过程。

这一成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上,该论文作者为:Kun Wang, Lin Zhang, Weijun Tang, Huaming Sun,  Dong Xue,  Ming Lei, Jianliang Xiao and Chao Wang。


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