福州大学叶克印课题组:钴催化的自由基C-H氟化与胺化反应研究



导语

如何将氟原子高效、高选择性地引入到有机分子中是当前有机化学研究的热点之一。金属钴由于自身含量丰富,低毒特点,越来越多地被有机化学家应用到有机合成中。最近福州大学叶克印课题组报道了在金属钴催化下实现高效的C-H氟化与胺化反应Org. Lett. 2020, 22, 3601-3606)。


课题组简介

叶克印课题组2019年成立,研究兴趣包括过渡金属催化,特别是不对称催化反应和电化学合成。


叶克印教授简介

 福州大学叶克印课题组:钴催化的自由基C-H氟化与胺化反应研究

叶克印,有机化学博士,福州大学化学学院教授。2009年本科毕业于厦门大学,导师为黄培强教授和张洪奎教授在戴立信院士和游书力研究员的指导下攻读博士学位,2014年毕业于院上海有机化学研究。随后,分别在德国明斯特大学(2014-2017合作导师:Gerhard Erker教授)和美国康奈尔大学(2017-2019合作导师:Song Lin教授)从事博士后研究。2019加入福州大学化学学院、有机合成与功能福建省高校重点实验室开展独立工作所获荣誉包括2019年 “闽江学者特聘教授2020“Thieme Chemistry Journals Award”等


前沿科研成果简介:钴催化的自由基C-H氟化与胺化反应研究

当前报道的钴氟络合物主要用于以下两种反应:(1)钴氟络合物并没有作为氟化试剂用于后期的氟化反应,而是将其作为钴氢络合物的前体参与到烯烃的氢化官能团化反应(图1A2)钴氟络合物作为亲核氟试剂进行氟化反应(图1B),然而由于当前报道的合成钴氟络合物的方法较少而限制了该方法的应用。因此,如何合成钴氟络合物以及将其用于后期的氟化反应仍具有一定的挑战性。Hofmann−Löffler−Freytag reaction(HLF反应选用氮卤化合物在引发剂的作用下生成氮自由基,再经过1,5-H迁移后完成环化反应,与其他氮卤化合物相比,N-F化合物具有较高的热力学稳定性和易于保存等特点。因此,作者设想以N-F化合物自身为氟源,在金属钴催化条件下现场生成钴氟络合物,作为氟自由基的载体转移到底物1,5-H迁移后的位置上,实现惰性C-H键的高效氟化反应(图1C)。


福州大学叶克印课题组:钴催化的自由基C-H氟化与胺化反应研究

1. 有机金属钴氟的在催化反应中的应用(来源:Org. Lett.


作者以邻位甲酰胺氟甲苯为底物,Jacobsen Co(salen)为催化剂,在最优条件下可以以93%分离收率得到目标的苄位氟化产物。对反应底物的普适性进行研究发现,无论是吸电子还是供电子基团取代的苯环均能得到中等到良好的产率,包括环丙基、烯烃、炔烃取代的底物。同时,该反应也能顺利扩大到克级规模制备。对于二级、三级取代的苄位碳以及杂环取代的底物反应也能顺利进行。特别需要指出的是,对之前Cook小组报道的铁催化条件下不成功的化合物进行了探索,也得到良好的收率,这表明该反应体系具有非常好的普适性


福州大学叶克印课题组:钴催化的自由基C-H氟化与胺化反应研究

2. 钴催化的C-H氟化底物(来源:Org. Lett.


作者对反应的机理进行了深入的探讨紫外-可见光谱循环伏安法研究表明反应过程中可能经历CoIII-F中间体通过自由基捕获实验分离得到TEMPO捕获的产物,证明反应可能经历自由基机理。DFT计算进一步支持反应的自由基路径。据此,作者提出以下机理:首先钴催化剂与底物发生一步单电子转移反应,生成CoIII-F中间体和自由基。该氮自由基随后发生分子内的1,5-H迁移,生成新的碳中心自由基。此时,钴氟络合物作为氟自由基的载体,将氟原子转移到该碳中心自由基上,同时再生钴催化剂,从而实现化合物的高效、高选择性氟化


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3. C-H氟化机理(来源:Org. Lett.


作者尝试将该方法扩展到脂肪族化合物时,并没有得到预期的氟化产物,而是得到了分子内胺化反应的产物。实验结果表明该反应并不局限于传统的苄位环化反应,也能得到非苄位的一级、二级碳环化产物,但对于六元环的合成该反应并没有很好的选择性。对于环化反应的机理,初步DFT计算表明CoIII-F在环化过程中可能起到了协同N-H上氢原子离去的作用。对该反应在不同底物中表现出的选择性,还需进一步的深入研究。


福州大学叶克印课题组:钴催化的自由基C-H氟化与胺化反应研究

4. 钴催化的C-H化底物(来源:Org. Lett.


综上,叶克印课题组实现了金属钴催化的高选择性C-H氟化和胺化反应。反应通过原位生成钴氟络合物并将其作为潜在的自由基氟化试剂。该策略在有机化合物的高效、高选择性氟化反应具有非常广阔的应用前景,相关研究正在进行中。


该工作的第一作者是福州大学硕士生郭朋DFT计算由厦门大学朱军教授课题组李圆圆完成。该研究项目得到国家自然科学基金青年项目、福州大学闽江学者特聘教授计划(叶克印教授)以及万人计划青年拔尖人才(朱军教授)资助。


关于人物与科研

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