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天然产物Crotophorbolone拥有trans, trans-5/7/6三环体系，连续6个手性中心包含2个季碳手性和4个叔碳手性。由于其具有与Phorbol类似的氧化方式，因而被归属为Tigliane-型二萜天然产物；但是其核心碳骨架结构更接近于rhamnofolane-型二萜天然产物。从仿生合成的角度而言，ingenane-型, tigliane-型 和 daphnane-型二萜天然产物均具有类似的多手性中心的多环骨架结构，因而有望从共同中间体实现这几大类天然产物的通用合成（scheme 1）。上述这几类分子，具有复杂的结构和优良的生物活性而受到人们广泛的关注。迄今为止，国内外已有多个课题组报道了对这几类二萜天然产物的全合成研究工作。近日，四川大学刘波课题组在该领域取得新进展，以汇聚式的策略完成了二萜天然产物Crotophorbolone的全合成研究，相关成果发表于Chem. Sci.（DOI:10.1039/D0SC02829K）。

Scheme 1. Biogenic correlationship among tigliane, ingenane, daphnane and rhamnofolane.

（来源：Chem. Sci.）

Scheme 2. Retrosynthetic analysis

（来源：Chem. Sci.）

从逆合成角度分析，天然产物Crotophorbolone可以由化合物4经过烯烃的异构化以及醇羟基的氧化来制备（如scheme 2）；切断化合物4中C₂₀位置的烯丙位羟基以及C₆=C₇的双键可以逆推至其前体化合物5；而化合物5由化合物6及7通过分子间的亲核加成反应来制备，最终的起始原料可以追溯到商业可得的(-)-carvone 和 (+)-dimethyl-2,3-O-isopropylidene-L-tartrate [(+)-8]。

如scheme 3，刘波课题组首先完成了高度官能化的六元环12的构建，他们以铜-铝氧化物处理（-）-carvone一步制备化合物9，随后对新生成的仲醇进行TBDPS保护，接下来以保险粉为还原剂选择性地实现了不饱和烯烃的还原，得到化合物10及过度还原10’的混合物，接下来在IBX的氧化条件下将10’氧化为10。通过分子间的aldol反应实现了化合物10与2-苯硒基-乙醛的连接，随后对新产生的仲醇进行三氟甲烷磺酰化，进而通过消除反应完成了高度官能化的六元环12的合成。

Scheme 3. Synthesis of 5/7/6 tricyclic intermediate 21. ^a

（来源：Chem. Sci.）

在成功地制备了六元环化合物12之后，刘波课题组将注意力集中到五元环片段。他们从商业可得的化合物(+)-8出发，立体专一地以高收率完成了该化合物的烷基化，得到化合物13，随后对双甲酯进行Weinreb酰胺化，所得化合物进一步以甲基理处理得到化合物14；在碳酸钾的碱性条件下完成了高官能化的不饱和环戊酮化合物16的合成。该转化过程包含了对羰基α位的手性翻转以及分子内的aldol缩合实现了热力学更加优势的顺势5/5并环的构建。紧接着铜催化的1,4-加成选择性地实现了不饱和双键的还原，通过对饱和的环戊酮进行Shapiro反应完成了对烯基碘化合物17的不对称合成。

接下来，他们尝试对五元环17和六元环12进行连接。在CeCl₃的存在下，将化合物17采用正丁基锂处理产生的烯基锂中间体转移至化合物12中，得到立体专一产物，接下来丙酮叉保护在TFA条件下脱除得到化合物18。选择性地对裸露的仲醇进行氧化，然后在Nolan钌催化剂的存在下，以C₆F₆为溶剂加热，顺利地以较高收率得到了预期的5/7/6三环骨架化合物20。在得到化合物20之后，他们希望通过烯烃由C₁=C₁₀异构化至C₁=C₂来完成对C₁₀位置α-H的trans-5/7反式并环的构建，至少可以得到与cis-5/7并环化合物21共存混合物。然而，遗憾的是，经过大量的尝试，他们并未实现预期目标。最优的条件仅仅是在热的甲醇溶液中，经过Ba(OH)₂的处理以44%的收率得到非预期化合物20，同时伴随着原料的大量降解或者回收。

为了引入C₁₀位置正确的手性，刘波课题组以手性完全相反的商业可得的原料(-)-8出发（scheme 4），实现了ent-17的合成，该合成路线与化合物17的制备一致。同样经过与化合物12的连接以及后续对丙酮叉的脱保护，对裸露的仲醇进行选择性氧化及烯烃关环复分解反应，顺利地制备了化合物23。相比于由Ba(OH)₂处理的化合物20向化合物21的转化，DBU处理化合物23顺利地以94%的收率实现了烯烃的异构化，同样得了到cis-5/7并环化合物24，该化合物 C10位置的手性与天然产物1一致。此时，直接对C4位置的叔醇进行手性的翻转难以实现，因此，他们首先采用了SmI₂ 对C₄位置的羟基进行脱除得到化合物25，该化合物的相对立体化学由 X-ray 确认。此时，C20位置的烯丙位伯醇可以在另外两个烯烃的存在下选择性的引入，然而，采用化学计量的 SeO₂在THF的条件下加热至 50 ℃ 仅仅得到了化合物26’，选用其它溶剂或者是催化量的SeO₂及^tBuOOH的条件均导致化合物25的降解。随后，该课题组也尝试了White’s 的条件，在 Pd(OAc)₂-sulfoxide的催化条件下，化合物25并未发生任何反应。最终，C₂₀位置的伯醇通过单线态氧气的Schenk ene反应以及后续 Re₂O₇ 介导的重排反应得以顺利地构建。值得一提的是，C1=C2及C15=C16位置的烯丙位之所以未参与反应，原因在于C₁=C₂不饱和羰基的存在导致其更加缺电，而C₁₅=C₁₆位置的邻位，由于有OTBDPS大位阻基团的存在导致其位阻相对更大，难以参与该转化。

Scheme 4. Total synthesis of crotophorbolone.^a

（来源：Chem. Sci.）

为了顺利地完成C₄位置羟基的构建，刘波课题组尝试了一种三步反应的可能性，包含了酮羰基的烯醇硅醚化，立体选择性的环氧化以及后续硅基保护基的脱除，以此制备目标化合物28。具体步骤包括对羰基化合物26的烯醇硅醚化得到化合物27的粗品，未经制备纯化直接对其进行环氧化（如 table 1所示）。对未经纯化的粗品化合物27直接在Oxone或者MeReO₃/H₂O₂ 的条件下反应，均立体专一地得到非预期化合物，经过后续硅基保护基的脱除得到28’（entry 1-2）。尽管^mCPBA在-78℃的条件下未观察到任何反应（entry 3），在更高的温度下环氧化反应能够顺利地进行，随后对化合物所有硅基保护基进行脱除，几乎以1:1的比例得到非対映异构体28及28’（entry 4-5）。令人兴奋的是，该课题组最终发现，将^mCPBA 溶解于DCM溶剂中在0 ℃的条件一次性加入到化合物27的DCM溶液中，得到了最优的结果，最终从化合物26出发以38%的收率得到化合物28，同时以37%的收率得到化合物28’（entry 6）。最后，经过Dess-Martin的氧化，以及选择性地将醛基进行还原得到了目标化合物 Crotophorbolone (1)。

 ^[a] Overall isolated yield from 27. ^[b] N. R. = no reaction. ^[c] Overall isolated yield from 26. ^mCPBA = meta-chloroperbenzoic acid.

Table 1. Screening for sequential transformation from 26 to 28/28′.

（来源：Chem. Sci.）

意外的是，与化合物24类似，在THF的溶液中，用SmI₂处理化合物21也可以专一地得到化合物25。这表明尽管化合物30’与化合物25都具有cis-5/7并环结构，化合物25相对而言热力学上更加稳定。该结果最终由碱性介导的化合物30转化为化合物25而非化合物30’最终得以证明（如 scheme 5）。

^aReagents and conditions: (a) SmI₂, THF, 0 ℃, 20 min, 74%; (b) DBU, MeOH, rt-40 ℃, 16 h, 63%.

Scheme 5. Thermodynamic stability of 25 over 30′.^a

（来源：Chem. Sci.）

事实上，刘波课题组为了顺利地构建C4位置的羟基，最初采用的是将化合物26去质子化，然后与多种不同的oxaziridines试剂进行反应，其中包括了手性Davis’试剂(+)-30（如scheme 6A）。遗憾的是，在该条件下，底物要么不参与反应，或是只能生成少量cis-5/7产物而非预期的trans-5/7产物。该课题组设想通过对裸露的羟基进行保护，从而增大反式位阻来提高羟基化的立体选择性，因此，将化合物26转化为化合物32来进行可能性的测试（如scheme 6B）。然而在大多数情况下，将化合物32用强碱处理，使其烯醇化，然后再与oxaziridine反应，原料要么无任何反应，要么大量降解。在尝试的所有条件下，只有当化合物32在0 ℃条件下用NaHMDS处理，随后与(+)-30反应可以以20%（31% brsm）的收率得到预期的反式化合物33。

Scheme 6. Installation of the tertiary alcohol with proper stereochemistry.

（来源：Chem. Sci.）

总结：最终，刘波课题组以最长线性步骤18步完成了对天然产物Crotophorbolone的汇聚式全合成研究。该合成包含了高效地构建了全官能化的底物，例如，六元环片段12立体选择性的羟基的引入以及烯烃边链的高效构建；五元环片段17选择性地烷基化以及分子内的缩合；分子间的亲核加成以及RCM环化构建5/7/6三环体系。选择性的引入C₂₀及C₄位置的羟基官能团虽然有挑战性但是也是可以顺利实现的。毫无疑问，刘波课题组发现的化合物25相较于化合物30’热力学上更加稳定的实验结果，将对未来daphane-type、tigliane-type、ingane-type和rhamnofolane-type天然产物的全合成研究大有裨益。

这一成果近期发表在Chem. Sci.上（DOI:10.1039/ D0SC02829K）。该工作作者为：于天姿、孙英、涂灿辉、陈婷、付绍敏和刘波。该研究成果得到了国家自然科学基金委的大力支持。刘波教授课题组更多的工作，请参见：http://chem.scu.edu.cn/info/1049/3371.htm。

论文第一作者：于天姿，男，1988年出生于山东威海。本硕博就读于四川大学化学学院，博士学位论文题目：“天然产物Crotophorbolone的全合成研究”，现在四川百利药业有限公司从事新药研发工作。

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