CCS Chemistry:可见光促进硝酮原位产生/重排串联反应构建酰胺衍生物



酰胺键是自然界中最重要的结构单元之一,目前大约四分之一的上市药物和三分之二的候选药物都至少含有一个酰胺键。虽然早在上世纪50年代,Splitter等人就发现在紫外光照射下硝酮能够发生光化学重排形成相应的氮氧环丙烷,并且可以进一步开环重排得到酰胺。然而,在无外加光催化剂的情况下,仅使用可见光照射就能够实现硝酮的光化学重排尚未见文献报道。近日,安徽大学宣俊教授课题组华中师范大学肖文精教授课题组合作报道了可见光促进的硝酮的原位产生/重排构建酰胺键的新方法(图一)。该反应具有以下三个优势:(1) 仅使用可见光作为清洁能源,无需使用额外的光催化剂或其他添加剂;(2) 硝酮原位产生,无需进一步分离纯化;(3) 氮气是唯一副产物,符合绿色化学理念。



CCS Chemistry:可见光促进硝酮原位产生/重排串联反应构建酰胺衍生物

. 可见光促进硝酮原位产生/重排串联反应构建酰胺衍生物

(来源:CCS Chem.

 

作者首先使用苯基重氮乙酸甲酯与亚硝基苯作为原料对反应条件进行了优化,发现当使用THF作为溶剂在可见光下照射12小时就能以83%的收率获得酰胺产物。随后作者对底物范围进行了考察,反应体系体现了良好的官能团耐受性。给电子基、吸电子基、烯烃、炔烃都能够顺利获得重排的酰胺产物(图二)。值得高兴的是,醇羟基的引入也能够以中等的收率获得目标产物。需要指出的是,2-亚硝基吡啶、富电子亚硝基化合物以及脂肪族的亚硝基化合物不能得到最终的酰胺。为了进一步验证该可见光促进硝酮原位产生/重排构建酰胺键的方法,作者将一些天然产物与药物分子(例:香茅醇、薄荷醇、左旋龙脑、紫檀芪、吉非罗齐、丙泊酚)引入酰胺骨架,在最优的反应条件下都能够以较好的收率获得目标酰胺。


CCS Chemistry:可见光促进硝酮原位产生/重排串联反应构建酰胺衍生物

 底物适用范围的研究

(来源:CCS Chem.


CCS Chemistry:可见光促进硝酮原位产生/重排串联反应构建酰胺衍生物


最后,根据文献报道以及一系列的机理验证实验,作者提出了可能的反应机理(图)。作者推测反应机理如下在可见光照射下,芳基重氮酯光解产生卡宾物种,亚硝基芳烃通过其具有亲核N-中心与卡宾反应生成两性离子中间体14,进一步转化为更稳定的硝酮3aa3aa结构中的大共轭体系结构使其可以继续吸收可见光,从而进一步环化成氮氧环丙烷后重排成最终的酰胺产物。理论计算表明,15开环过程中酯基迁移比苯基迁移从能量上更具有优势。


CCS Chemistry:可见光促进硝酮原位产生/重排串联反应构建酰胺衍生物

 反应机理

(来源:CCS Chem. 


综上所述,宣俊教授课题组肖文精教授课题组合作报道了一种可见光促进硝酮原位产生/重排构建酰胺键的新方法。该反应对芳基重氮酯与亚硝基芳烃都表现出良好的官能团耐受性。与之前文献报道的紫外光促进硝酮重排反应相比,该方法利用可见光驱动,并且不需要添加额外的光催化剂。此外,硝酮是原位产生的,避免了分离过程。该工作近期在线发表CCS ChemistryCCS Chem. 2020, DOI: 10.31635/ccschem.020.202000588), 安徽大学硕士研究生蔡宝贵为第一作者,宣俊教授和肖文精教授为共同通讯作者上述得到了国家自然科学基金委No. 21971001, 21702001,安徽大学高层次人才科研启动经费的大力资助