西安交通大学曾荣教授课题组Org. Lett.:铜(I)/有机胺共催化1,3-二烯与胺的脱氢氮杂[4 + 2]环加成反应

原创
人物与科研 2021-09-08 08:00 300人阅读


导语:

四氢吡啶(THP)骨架广泛存在与天然产物、药物以及生物活性分子中(1),具有独特的生物活性。因此,其环状结构的构建引起了化学家们的关注。构建四氢吡啶的策略有很多,例如烯烃复分解反应、亲核加成反应、吡啶衍生物还原反应、过渡金属催化环化反应、共轭二烯和亚胺的氮杂[4 + 2]反应等等。西安交通大学曾荣教授课题组结合过渡金属CuBr和质子转移催化剂的协同共催化,利用简单的氨基酸/肽衍生物与1,3-二烯作为底物,发展了一个新颖的脱氢氮杂[4 + 2]环加成反应,高效、原子和步骤经济性地构建了四氢吡啶类衍生物该研究成果以Dehydrogenative Aza-[4 + 2] Cycloaddition of Amines with 1,3-Dienes via Dual Catalysis”为题,发表于Organic LettersDOI: 10.1021/acs.orglett.1c02558

西安交通大学曾荣教授课题组Org. Lett.:铜(I)/有机胺共催化1,3-二烯与胺的脱氢氮杂[4 + 2]环加成反应

1. 含有四氢吡啶骨架的一些重要活性分子

(图片来源:Org. Lett.


曾荣教授简介:

西安交通大学曾荣教授课题组Org. Lett.:铜(I)/有机胺共催化1,3-二烯与胺的脱氢氮杂[4 + 2]环加成反应

西安交通大学理学院特聘教授,海外高层次人才计划、西交“青年拔尖人才计划”A类入选者,博导。2008年于浙江大学取得学士学位后直博本校,并于2013年取得博士学位,师从我国著名有机化学家麻生明院士,主要研究联烯参与的自由基加成以及碳氢官能团化。2013年至2016年,在美国德克萨斯大学奥斯丁分校从事博士后研究工作,合作导师董广彬教授,研究方向为非张力环酮的碳碳键活化偶联。2016年至2018年,在以色列威兹曼科学研究所从事博士后研究工作,合作导师David Milstein教授,研究方向为Pincer络合物合成以及在一氧化二氮活化中的应用。目前在J. Am. Chem. Soc.Angew. Chem. Int. Ed.ACS Catal.等国际主流学术期刊发表系列论文,授权中国专利3项。Email: rongzeng@xjtu.edu.cn.

 

曾荣教授课题组简介:

西安交通大学曾荣教授课题组Org. Lett.:铜(I)/有机胺共催化1,3-二烯与胺的脱氢氮杂[4 + 2]环加成反应

曾荣教授课题组成立以来主要研究方向为基于协同催化策略的有机合成新方法研究,主要包含惰性键活化转化、光催化活化、活性杂环化合物合成、有机金属络合物的合成及应用等。

曾荣课题组欢迎硕士研究生、博士研究生的积极报考。

此外,因发展需要,曾荣课题组面向社会公开招聘青秀人才以及科研助理。

青秀人才个人待遇:享受学校提供青秀人才的一切待遇。详情请见:其中,A类青秀年薪30万;B类青秀年薪16万;此外,课题组奖励补助3-5万。(青秀A最高年薪35万)

青秀计划表现优异者,优先推荐申请西安交通大学青年拔尖人才计划。

研究助理:硕士毕业或即将毕业;具有有机化学背景;发表过英文论文,有一定的英文书写能力。表现优异者优先推荐博士申请。

 

前沿科研成果:(I)/有机胺共催化1,3-二烯与胺的脱氢氮杂[4 + 2]环加成反应

四氢吡啶(THP)骨架广泛存在于天然产物、药物以及生物活性分子中,如何快速构建四氢吡啶引起了有机合成化学家的极大兴趣。经典的合成方案之一是应用共轭二烯和亚胺的氮杂[4 + 2]反应。当使用胺类化合物作为底物(图2),其与羰基化合物发生缩合反应生成相应的亚胺,再与共轭二烯发生[4 + 2]环加成得到四氢吡啶结构。在此过程中,胺类化合物主要作为N-原子给体来构建氮杂环骨架。此外,胺类化合物还可以通过引入α-官能团,历经消除反应生成亚胺,再[4 + 2]环加成得到四氢吡啶。该方法有效的使用胺类化合物作为C,N-原子供体来构建含氮六元杂环,但是预官能团化的步骤是过于繁琐的。因此,寻求更加简便直接的方法合成含氮杂环仍然非常必要。

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图2. 胺参与氮杂[4+2]环加成构建四氢吡啶骨架

(图片来源:Org. Lett.


曾荣教授课题组发展了一种胺与简单1,3-二烯的脱氢氮杂[4 + 2]反应。该反应利用CuBrN-甲基吗啉NMM)的共催化,以空气作为氧化剂,通过催化氧化脱氢产生亚胺中间体,实现了一步、高效的合成四氢吡啶类衍生物。该反应具有良好的步骤、原子经济性及广泛的底物范围。对称及非对称的共轭二烯都可以高效、高选择性地转化得到相应的四氢吡啶衍生物(图3)。

西安交通大学曾荣教授课题组Org. Lett.:铜(I)/有机胺共催化1,3-二烯与胺的脱氢氮杂[4 + 2]环加成反应

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图3. 共轭二烯的底物范围

(图片来源:Org. Lett.


此外,各种取代的氨基酸酯、氨基酰胺以及二肽类化合物都可以应用于该反应(4)。

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图4. 胺类化合物的底物范围

(图片来源:Org. Lett.


通过反应机理探索,作者也提出了该反应的机理(图5)。该反应中,Cu(I)在氧气的作用下产生CuOO·,该自由基再进一步夺取底物1fα-氢,产生新的自由基M1Cu(II)OOH,然后又通过Cu(II)的单电子转移再生催化剂Cu(I)和阳离子中间体M2M2通过互变异构变为M3,再在质子转移催化剂N-甲基吗啉的作用下得到亚胺中间体4,最后42aCuBr的催化下迅速得到目标产物3。金属铜催化剂加快[4+2]环加成反应的同时也与有机碱共催化促进亚胺的原位产生。


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图5. 反应机理

(图片来源:Org. Lett.


最后,作者使用底物3aa对反应的实用性进行了探索(6),通过水解反应、还原反应、偶联反应等进一步选择性地获得了氨基酸、氨基醇、联苯、芳基炔、芳基硼等多种衍生化产物,展示出丰富的实用性,也为后续的转化提供了基础。


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图6. 产物转化

(图片来源:Org. Lett.


总结:

西安交通大学曾荣教授课题组实现了胺与简单共轭二烯的CuBr/N-甲基吗啉共催化氧化脱氢氮杂[4 + 2]反应,该方法可以利用廉价易得的氨基酸衍生物作为CN原子的给体,一步构建多种四氢吡啶类化合物。该反应具有良好的底物耐受性、条件温和、绿色经济和区域选择性良好等的优点。该研究成果以Dehydrogenative Aza-[4 + 2] Cycloaddition of Amines with 1,3-Dienes via Dual Catalysis”为题,发表于Organic Letters。西安交通大学化学学院研究生陈肖肖张国祥为论文共同一作。




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